York Üniversitesi araştırmacıları, bir haftada 700’den fazla metal bazlı bileşiği sentezleyerek ve tarayarak yeni antibiyotik adayları belirledi. Nature Communications dergisinde 22 Aralık’ta yayımlanan çalışma, ilaç dirençli bakterilere karşı etkili düşük toksik iridyum kompleksi ortaya koydu.
Antibiyotik direnci dünya genelinde yılda bir milyondan fazla can alıyor. Standart tedavilere dirençli bakteriyel enfeksiyon oranı altıda bire ulaştı. Yeni antibiyotikler geliştirilmezse eklem protezleri ve kemoterapi gibi rutin işlemler tehlikeli hale gelebilir.
Kimya Bölümü’nden Dr. Angelo Frei liderliğindeki ekip, Opentrons sıvı elleme robotunu “tıkla kimya” yöntemiyle birleştirdi. Araştırmacı Dr. David Husbands, yaklaşık 200 farklı ligandı beş metal ile eşleştirerek 672 karakterize edilmiş metal kompleksi üretti. Bakır katalizli azid-alkin sikloekleme reaksiyonları triazol ligandlarında ortalama yüzde 75-77 dönüşüm verimliliği sağladı. Test edilen metal iskeletler arasında iridyum, rutenyum, renyum ve manganez kompleksleri yer aldı.
Frei, “Yeni antibiyotik hattı on yıllardır kurumuş durumda. Geleneksel tarama yöntemleri yavaş ve ilaç endüstrisi düşük yatırım getirisi nedeniyle bu alandan büyük ölçüde çekildi” diye kaydetti. “Akıllı ‘tıkla’ kimyasını otomasyonla birleştirerek, kimyasal uzayın büyük ve dokunulmamış alanlarını eşi benzeri görülmemiş hızda keşfedebileceğimizi gösterdik” diye ekledi.
Çoğu karbon bazlı antibiyotiğin düzlemsel yapısına karşın metal kompleksleri üç boyutlu yapılara sahip. Bu geometri, bakterilerle farklı etkileşimlere olanak tanıyarak yaygın direnç mekanizmalarını aşma potansiyeli taşıyor.
Ekip, “Doğrudan Biyolojiye” tarama yaklaşımı uyguladı. Ham reaksiyon karışımları Staphylococcus aureus ve Escherichia coli’ye karşı test edildi, insan embriyonik böbrek hücrelerinde toksisite değerlendirildi. 672 bileşik arasından 59’u S. aureus’e karşı minimum inhibitör konsantrasyonu 5 µM’nin altında gösterdi; bazıları 0,39 µM’ye kadar indi ve standart antibiyotik vankomisin’in 0,42 µM değerine yaklaştı. Antibakteriyel aktivite ve düşük toksisiteye göre altı bileşik yeniden sentezlendi ve tam karakterize edildi.
En umut verici aday IrCN(M8Y4) iridyum kompleksi, S. aureus’e karşı terapötik indeksi 49 ile 99 arasında tuttu. Metisiline dirençli S. aureus benzeri suşlara karşı etkili olduğu görüldü. Yüksek konsantrasyonlarda bile insan kırmızı kan hücrelerinde hemoliz yaratmadı.
Metal bazlı ilaçların doğuştan toksik olduğu yanılgısı, Açık Antimikrobiyal İlaç Keşif Topluluğu verileriyle çürütülüyor. Önceki analizde test edilen metal komplekslerinin yüzde 10’u bakterilere karşı aktif ve insan hücreleri için toksik değilken, organik moleküllerin oranı sadece yüzde 0,6’da kaldı.
